Il nucleo originario della villa, costituito da un edificio con cortile, loggia e orto, e da due case, venne acquistato da Giovanni di Bicci de Medici nel 1417. Pervenuta a Cosimo il vecchio, la villa venne trasformata in residenza da Michelozzo in due fasi: la prima che interessò l'edificio principale e la corte, conclusasi nel 1427, la seconda che riguardò la costruzione di due logge al piano terra affacciate sul lato ovest terminata nel 1459, quando la residenza è lodata da Francesco Sforza in visita a Cosimo. Nel 1462 vi fu fondata da Marsilio Ficino la celebre accademia neoplatonica che contava tra i suoi membri Poliziano, Nicola Cusano, Leon Battista Alberti e Cristoforo Landino. La villa fu la residenza preferita di Lorenzo il Magnifico, che qui era nato, e che continuò ad accogliere e a partecipare all'attività dell'accademia. Nel 1529 un incendio devastò la villa che fu poi restaurata. Nel 1609 passò a Carlo de Medici che, dopo aver ricevuto la berretta cardinalizia, avviò un vasto programma di rinnovamento sotto la direzione di Giulio Parigi e di Gherardo Mechini tra il 1617 e il 1621. Venne realizzato sul lato sud un nuovo giardino e creato un ninfeo. L'apparato decorativo fu rinnovato con affreschi di Michelangelo Cinganelli. In un cabreo del 1696 delineato da Giovannozzo Giovannozzi è raffigurato il giardino in tutti i suoi dettagli. Passato ai Lorena il complesso venne venduto nel 1780 al conte Vincenzo Orsi. Nel 1837 con lo spostamento della carrabile fu realizzato un nuovo viale d'accesso con monumentale ingresso al parco della villa vicino la chiesa di S. Giovanni Battista. Nel 1848 venne acquistata da Francis Joseph Sloane, noto botanico e connaisseur d'arte italiana, che operò varie modifiche sia all'interno della villa sia nel giardino. Nella parte sud vennero collocate nuove vasche e piante esotiche, mentre il complesso fu circondato da un parco romantico ad anello facendo uso di specie arboree rare come i cedri del Libano e dell'Himalaya, una sequoie della California, corbezzoli di Grecia e rare varietà di palma, il giardino fu poi dotato di una limonaia. Dopo vari passaggi di proprietà la villa pervenne nel 1936 all'Arcispedale di S. Maria Nuova e nel 2004 è stata acquistata dalla Regione Toscana e, in attesa di destinazione, è parzialmente in disuso. Dal 2013, insieme alle altre ville medicee, fa parte del Patrimonio dell'Umanità dell'Unesco.